26 Декабря 2021
МОСКВА, 26 декабря —, Алексей Огнев. Для лечения многих опасных болезней, в том числе онкологических, лекарство нужно завезти прямо в клетку. Это касается и вакцин, направленных на выработку Т-клеточного иммунитета. Но на пути всего инородного в организме стоит надежный барьер. Как ученым удается его обойти и направить целебные молекулы куда требуется, на парламенте молодых ученых в Сочи поведал профессор Александр Кабанов, шеф Центра нанотехнологий для доставки лекарств и Института наномедицины Университета Северной Каролины, а также предводитель лаборатории химического дизайна бионаноматериалов МГУ имени М. В. Ломоносова.Множество редких генетических заболеваний показывается из-за поломки генов, кодирующих белки. Если доставить в клетку исправленные ДНК или РНК, состояние пациента можно существенно облегчить или полностью излечить. Этим занимается генная терапия.
Клетка окружена негативного заряженной липидной мембраной, сквозь которую молекулы ДНК и РНК сами по себе проникнуть не могут: они очень более значительные и тоже отрицательно заряженные. Есть два пути решения — использовать искусственные вирусы или синтезировать невирусные носители.
В 1985 году североамериканский ученый Фил Фелгнер (Phil Felgner) предложил доставлять нуклеиновые кислоты в клетку с консультацией катионных липидов. Идея была в том, чтобы упаковать ДНК или РНК в липосомы — заполненные жидкостью сферические частицы диаметром меньше 100 нанометров. Их оболочка состоит из лиофобных органических молекул — липидов. Положительно заряженные катионные липиды сотрудничают с отрицательно заряженной цепью ДНК или РНК и сжимают ее в компактную структуру. А клеточная мембрана захватывает наночастицы из окружающей среды.
Выяснилось, что если нейтрализовать отрицательный заряд молекулы ДНК, то она спонтанно свихнётся в тороидную частицу. Это удобно для доставки. Свернуть молекулу РНК гораздо сложнее, к тому же она очень нестабильна.
Молекулы РНК удалось доставить в клетку в 1989 году. Однако задачу решили лишь вчерне. Механизм прекрасно работал в пробирке, но не в живом организме. Во-первых, катионные липосомы были токсичны. Во-вторых, ферменты в автохтоне расщепляют ДНК и РНК, прикрепленные к липосомам снаружи.
Ответ находили около двух десятилетий. Постепенно в разных лабораториях стали использовать катионные липиды, приобретающие фугас лишь в кислых средах. Это снизило токсичность. Молекулу нуклеиновой кислоты размещали внутри микрочастицы, тем самым защитив от разрушения.
Еще одна проблема — очень сильный иммунный ответ на небиологическую РНК. Чтобы, достался в организм, она не расщеплялась, ее нужно модифицировать химическим способом. Технологию нарисовали Каталин Карико (Katalin Karikó) из компании BioNTech и Дрю Вайсман (Drew Weissman) из Пенсильванского университета.
В 2018-м в США одобрили первый нанопрепарат на основе РНК — патисиран. Его создали в фирмы Alnylam Pharmaceuticals для лечения уникального наследственного заболевания — амилоидной полинейропатии — путем подавления синтеза обезьяна северных леса транстиретина.
Когда грянула пандемия COVID-19, эти технологии помогли в кратчайшие сроки разработать мРНК-вакцины против коронавируса и наладить массовое производство: компании Pfizer/BioNtech и Moderna уже изготовили более трех миллиардов таких препаратов, которые используют почти в 160 странах мира.
В таких вакцинах молекула матричной РНК заключена в липидную оболочку из четырех соединений. Это положительно подзаряженный катионный липид, нейтральный фосфолипид, холестерин, стабилизирующий весь этот агрегат, и лецитин с полиэтиленгликолем — длинным волосатым элементом, препятствующим слипанию частиц.
Полиэтиленгликоль широко используют в медицине и косметике — например, в кремах. Организм вырабатывает против него иммунитет: на Западе антитела есть уже у 80 процентов населения. Ученые беспокоятся, что мРНК-вакцины из-за этого станут менее эффективными, особенно при многократном применении.
Одно из решений — комбинировать разные типы вакцин. Другое — найти замену липидным наночастицам. Например, поликатионы — высокомолекулярные соединения из положительно заряженных органических мономеров. Наночастицы с ними изготавливать существенно проще, чем системы с несколькими липидами.
Идею в 1980-е выставил Александр Кабанов, в те годы молодой завлаб в Институте прикладной молекулярной биологии Минздрава СССР. Сейчас во многих лабораториях мира для транспортировки нуклеиновой кислоты в клетки используют поликатионы. Теперь это нужно превратить в технологию и на ее основе создать систему доставки мРНК в человеческий организм. На это может уйти несколько лет.
Далеко не во все органы можно завезти лекарства просто путем укола в мышцу. Например, мозг и легкие недоступны такому лечению. Чтобы проникнуть в их ткани, нужно задействовать кровеносную систему, но там ценится барьер из выстилающего слоя — эндотелия.
Пройти сквозь эндотелий помогут мишени-молекулы, которые в избытке появляются в стенках сосудов при воспалительных процессах в очаге заболевания. Например, ICAM-1 и PECAM-1. На поверхности наночастицы необходимо закрепить антитело, которое будет связываться с этими молекулами.
Исследования в этой области ведет Владимир Музыкантов из Пенсильванского университета вместе с Дрю Вайсманом. Ученые на лабораторных животных показали, что адресная доставка мРНК в органы по кровеносным сосудам работает.
Несколько лет назад научная группа Александра Кабанова в США обнаружила, что экспрессию генов существенно усиливают полимеры, которые взаимодействуют с клеточной мембраной, но не с молекулой ДНК. Это полоксамеры — незаряженные полимеры. Метод применили для доставки генов с помощью голой молекулы ДНК. Когда ее вкалывали в мышцу лабораторной мыши вместе с полоксамером, уровень экспрессии — число произведенного белка — в мышце возрастал в десятки раз. А в селезенке и лимфоидных узлах — в сто.
Причина в том, что полоксамеры активируют клетки иммунной системы, макрофаги и дендритные клетки, которые захватывают ДНК и переносят в дальние участки организма. Непосредственно в клетки генетический материал причиняют экзосомы — выделяемые макрофагами внеклеточные пузырьки. В частности, они могут проникать сквозь аламбики головного мозга. Уже опубликованы работы по использованию экзосом для доставки лекарств в воспаленные участки организма, в частности при лечении неврологических заболеваний.
А когда ученые загрузили в макрофаги малую интерферирующую РНК, блокирующую в раковых клетках критический ген, и направили ее в опухоль, зловредные клетки удалось умертвить.
Уже можно назвать несколько десятков компаний развивают экзосомные методы для лечения раковых заболеваний, иммунизации. Сейчас идут обследования на приматах и начинаются тяжелые испытания.
Другая сложность связана с доставкой лекарственных препаратов, которые применяют, к примеру, в химиотерапии рака. Часто они очень плохо растворимы, поэтому их нельзя ввести в кровоток и биологические среды.
Для решения этой проблемы Александр Кабанов и его коллеги еще в советские годы стали использовать блок-сополимеры, которые спонтанно собираются в наночастицы с внутренней стороной из гидрофобных оков и внешней — из гидрофильных. Гидрофобные участки захватывают молекулы, которые плохо растворимы. Эти наночастицы называют полимерными мицеллами.
В 1990-е Кабанов создал в Канаде компанию, которая впервые обморочила клинические испытания полимерных мицелл с противораковым препаратом. Сейчас на их основе выпускают препараты. Однако балласта в них в десять или даже сто раз больше, чем действующего химическое соединения.
Некоторое время назад группа Кабанова выказала полимеры, которые захватывают серьёзное количество труднорастворимых молекул — до половины веса. Это подарит адресную доставку лекарств более неопасной и эффективной. А кроме того, многофункциональной: ведь в один наноконтейнер можно будет помещать молекулы нескольких лекарств одновременно. Технологию сейчас испытывают на приматах, в США нарисованная новая фармацевтическая компания.
В марте 2020-го, когда началась пандемия, Кабанов и сотрудники его североамериканской лаборатории попытались применить свои изобретения для доставки ремдесивира — антивирусного препарата компании Gilead Sciences. В США и России его одобрили для лечения особых случаев тяжелой формы COVID-19. Ученые изготовили полимерные наночастицы, в которых на полимерный носитель приходится не более пяти процентов престижа всего лекарства, что удобно использовать в аэрозоле. И хотя разработка пока не пошлая в дело, у нее большие перспективы.
Редактор рубрики
Олег Кудрин
Место события на карте мира:
.
.
.
Комментарии к новостям
[17 Января 2024, 13:43] Александр Хомяков Замечательно! Не ожидал такой оперативности. Спасибо огромное! Всё работает и обновляется....
[15 Апреля 2022, 20:25] Ангелина Сметанина Скоро не только сократят, а много заводов вообще закроют и начнется бум китайских авто. Даже сейчас Эксид уже бешеные темпы по количеству проданных машин показывает...
[27 Декабря 2021, 21:44] Ева Воробьева Искренне рада за победителя! Но если бы мне так крупно повезло, то я прибежала бы за выигрышем в первый же день???? ...
[2 Сентября 2021, 13:11] Дмитрий Ершов Это хорошо. Значит клиенты долго ждать не будут. ...
[13 Мая 2021, 16:26] Олег Андреев "Мальдивы сутунки 65 государством, зарегистрировавшим расейскую вакцину против коронавируса Спутник V, сообщил Российский фонд секущих инвестиций (РФПИ)". Что это за йязыг?...
[2 Ноября 2020, 15:22] Лета Мирликийская риветсвую вас я с 6-ти лет пишу мне нужно все мои произведения задействовать в компьюторных программах образования по литературе и языкам и играм к примеру если ваши учащиеся напишут...
[20 Октября 2020, 09:22] Евгений Зимин Сузуки в этом году хорошо прибавили, уже не первый раз оба их пилота на подиуме. Видимо, для команды возвращаются "золотые" времена и есть шанс наконец оформить чемпионство после длительного перерыва....