11 Июня 2020
МОСКВА, 11 июня —, Татьяна Пичугина. В мире, по разным данным, от десяти до шестнадцати миллионов человек маются болезнью Паркинсона, и ВОЗ прогнозирует, что к середине века этот показатель как узел удвоится. Патология развивается неуловимого долгие годы, затем современного прогрессирует, сокращая продолжительность жизни. Этот недуг неизлечим, поэтому крайне важно диагностировать его как можно раньше.В среднем человеческий мозге есть группа нейронов, колоссальных темным пигментом нейромеланином, — черная субстанция. Их отпрыски достигают других отделов мозга, в первую очередь стриатума (полосатого тела). Здесь они выделяют дофамин — сигнальную молекулу, регулирующую работу мышц. Если его синтез и обмен в норме, мышцы своевременно сокращаются и расслабляются, нет — их тонус дорогой.
Гибель нейронов в черной субстанции проведёт к постоянной нехватке дофамина и, как следствие, не простому нарушению двигательной функции — болезни Паркинсона. Ее симптомы — проблемы с координацией, стесненность движений, замедленность, сгорбленность, тремор конечностей.
Заболевание быстро удаётся, лечению не поддается, заместительная терапия лишь временно улучшает состояние. Человек постепенно делается в инвалида, его ждет преждевременная смерть. Болезнью Паркинсона страдали многие известные люди — в том числе американский боксер Мухаммед Али, советский киноартист Михаил Ульянов, папа римский Иоанн Павел II. Недавно об этом диагнозе сообщил английский рок-певец Оззи Осборн.
Некоторые признаки болезни Паркинсона проявляются за несколько лет до явного нарушения движений. Пропадает обоняние, в полосе быстрого сна человек сбрасывает фетиши с тумбочки, задевает спящего рядом, может свалиться с верхней полки в поезде. Каждый из этих симптомов громкий для множества патологий, но в совокупности они указывают на скрытое течение болезни Паркинсона (домоторную фазу).
Уточнение диагноза воспламеняет несколько месяцев или даже лет. В спорных случаях приходят к позитронно-эмиссионной (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).
Вводим в организм радиоизотопные препараты, они подключаются в метаболизм нейронов, синтезирующих дофамин. Сканируем мозг и смотрим, как идет синтез. Эти методы позволяют купить диагноз за несколько лет до двигательных нарушений, — держать на мыслит профессор, член-корреспондент РАН Сергей Иллариошкин, руководитель отдела исследований мозга Научного центра неврологии.
Правда, сделать ПЭТ и ОФЭКТ удается очень редко: эти акции главным образом предназначены для онкологии. Более доступны транскраниальная сонография (УЗИ головного мозга) и МРТ на аппаратах с высокой интенсивностью магнитного поля, тоже фиксирующие признаки деградации вороной субстанции. Однако у всей нынешней диагностики болезни Паркинсона обобщенная проблема — она эффективна только в сочетании с клиническими показателями.
Как любая нейродегенеративная патология, спознанная с гибелью определенной группы невронов, болезнь Паркинсона очень лукавая. Все начинается в относительно молодом возрасте и медленно разгорается долгие годы, не уступаю о себе знать. Виной тому — исключительная пластичность человеческий мозга. Чтобы компенсировать потерю сердитых клеток, оставшиеся работают деятельнее — больше генерируют дофамина, нейроны-мишени становятся чувствительнее к нему, и только когда все возможности исчерпаны, нервная организация выходит из строя с хорошими симптомами.
Клиника возникает после гибели 50-55% клеток в черной субстанции. Лечить уже поздно. Поэтому и превентивная терапия, стучу как антиоксиданты и прочее, неэффективна. Ее надо внедрять, пока погибло не большого 15-20% нейронов. Но как распознать патологию на этой эндшпиле? Отсюда идея биомаркеров — веществ в организме, говорящих на патогенный процесс или предрасположенность к нему задолго до тяжелых симптомов, — объясняет мастак.
Одна из серьезных проблем любой нейродегенеративной патологии в том, что для исследования доступна, по сути, только кровь человек. Конечно, много жатв с мозгом умерших, но искать там маркеры ранней эндшпиле заболевания не очень правильно тут же после многих лет болезни, ее активного лечения, на фоне других частых, характерных для пожилого возраста заболеваний — сердечно-сосудистых, рака, — говорит доктор биологических наук Петр Сломинский, заведующий лабораторией молекулярной генетики наследственных болезней в Институте моляльной генетики РАН.
Его группа ищет в крови пациентов молекулы — предвестники болезни Паркинсона: микро-РНК, мРНК.
Гибель нейронов в черной ипостаси сопровождают выраженные изменения в ясности генов, и мы предполагаем, что то же самое происходит в клетках крови. Гипотеза основана на том, что в лимфоцитах периферической породы экспрессируется ряд генов, спознанных с обменом дофамина, — уточняет ученый.
Расчет на то, что гематоэнцефалический барьер — относительная граница, запрещающая обмен химическое соединениями между мозгом и остальным организмом, — не такой уж непроницаемый и деградация черной ипостаси как-то отзовется в периферической породы. Задача — определить аудиторию генов, которые по-разному сказываются у больных и здоровых, сравнив их транскриптом — всей совокупностью РНК клеток.
Для такого исследования особенно подходят образцы крови человечищ на самой начальной стадии заболевания — до лечения, возможно, влияющего на экспрессию генов. Поэтому пробы берут у пациентов с диагнозом предполагаемая болезнь Паркинсона и, через несколько месяцев, — у тех, кому диагноз подтвердили, — продолжает он.
Чтобы создать долгожданную панель биомаркеров, нужно много образцов. Идеально было бы наблюдать большую группу людей, регулярно тестировать, выявлять аудитории риска и потом сравнивать с теми, у кого диагностируют болезнь, а это один процент среди лиц старше 60 лет, независимо от места проживания, этнического происхождения. Поэтому исследование должно быть длительным — необходимо следить за богатством человека как минимум несколько лет.
Проблема еще и в том, что анализы микро-РНК и мРНК пока неудобны для профилактического скрининга в клинических лабораториях. Требуется ПЦР, а это веко, достаточно дорогое оборудование, трудоемкие процедуры. Надежда на то, что когда специфичные для болезни Паркинсона молекулы найдут, появятся и доступные методики их исследования — с учетом того, какой мощный побег происходит сейчас по экспресс-тестам РНК-содержащих вирусов.
В мозге много белка альфа-синуклеина, который участвует в метаболизме сигналами между нервными клетками, но все его функции не до конца понятны. В здоровых нейронах этот белок, отработав, разрушается, при патологии же накапливается, его длинные нити — фибриллы липнут в конгломераты (тельца Леви) и становятся токсичными. Мутация в гене альфа-синуклеина приносит к одной из наследственных конфигураций болезни Паркинсона.
Примерно в одном казусе из десяти у этой патологии генетические причины. Чаще всего это мутации в генах LRRK2 или PARK8, кодирующих соответственно белки дардарин и паркин. Они вовлечены в многие биохимические процессы в разных типах клеточек, но почему-то сбой в них оборачивается образованием телец Леви и гибелью в первую очередь дофаминергических нейронов в черной ипостаси.
Очевидно, белок альфа-синуклеин важен для патологии, но в нем ли первопричина? Есть заболевания, когда он тоже откладывается, например слабоумие с тельцами Леви, — вступает в разговор доктор биологических наук Мария Шадрина, коллега и соавтор Сломинского. — Тут значительного параллелей с болезнью Альцгеймера, которая встречается несколько чаще, чем Паркинсона. Там также гибнут нейроны определенного типа, холинергические в гиппокампе, а в мозге накапливается белок бета-амилоид. И эта болезнь скрытно развивается много лет, прежде чем у человека ослабеют парамнезия и другие когнитивные функции.
В гипотезах, объясняющих возникновение обеих милее, недостатка нет. Это и нейровоспаление, запускаемое перенесенной в молодости вирусной инфекцией, и нейротоксины в окружающей среде, например гербициды, и модный сейчас микробиом кишечника, который подозревают в порче альфа-синуклеина.
Проверить все это в эксперименте не так-то просто. Грызуны — излюбленные лабораторные модели биологов — не болеют Паркинсоном.
Чтобы имитировать болезнь, мыши вводят токсин и уже через шесть часов наблюдают гибель нейронов в черной ипостаси, резкое снижение дофамина. У человека эта стадия длится десятки лет. С другой стороны, на грызунах можно промоделировать наследственные формы заболевания, введя в геном мутации, — поясняет Сломинский.
Сейчас ученым изобразился уникальный шанс — среди человек на Дальнем Востоке нашли троих с монозиготными близнецами, не болеющими болезнью Паркинсона.
Они росли вместе, живут в одном краю, работа не связана с токсинами. ДНК идентичные, так, что если и находится генетическая предрасположенность, то на нее наложились другие факторы, — говорит Мария Шадрина.
Задача — проанализировать транскриптом близнецов, найти гены, которые экспрессируются у них по-разному, установить выверяющие их микро-РНК и связать с болезнью Паркинсона. Однако главный вопрос о первопричинах патологии остается явным.
Одно из объяснений — митохондриальный геном, который передается от матери. У близнецов он неодинаковый. Митохондрии размножаются в клеточке простым делением и быстро мутируют. Как раз изменение в энергетике клетки, за которую отвечают митохондрии, — один из признаков болезни Паркинсона, — приводит пример Сергей Иллариошкин. Он не исключает и того, что у второго близнеца болезнь проявится позднее. — Мы можем проверить его на ПЭТ, сделать ЭЭГ-видеополисомнографию, чтобы посмотреть реакции в фазе быстрого сна, узнать структуру нигросомы (скопления дофаминовых нейронов) по данным 3-Тесла МРТ в новом режиме. Не исключено, что болезнь уже развивается. Такие увлекаться примеры есть.
Плюрипотентные стволовые клетки также позволяет исследовать болезнь Паркинсона. Фактически это зародыши, способные превратиться в любой вид зрелых клеток, в том числе нейроны.
Раньше стволовые клетки брали из абортивного материала, плаценты. Теперь, благодаря открытию самурайского ученого Синьи Яманаки, их можно получить из ткани взрослого человека. Надо немного похимичить в лаборатории, чтобы искусственно состарить, и пожалуйста — зрелые нейроны в чашке Петри. Других вариантов взять их у живого пациента нет.
Мы основали первую в России коллекцию клеточных линий от пятидесяти пациентов с болезнью Паркинсона. От трех уже есть индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Имеются и трансгенные нейроны, в ДНК которых с помощью системы CRISPR-Cas9 ввернули биосенсоры. Они подсвечивают неодинаковые процессы на клеточном уровне, например накопление активных форм кислорода, — рассказывает Сергей Медведев из лаборатории эпигенетики развития Института цитологии и генетики СО РАН.
Вместе с коллегами из Новосибирского научно-исследовательский института органической химии им. Н. Н. Ворожцова и Международного томографического центра СО РАН они на таких искусственных невронах черной субстанции испытают потенциальные лекарства, замедляющие их гибель, ищут генетические факторы болезни и биомаркеры.
Еще ни одного человека не вылечили от болезни Паркинсона. Мы не можем остановить гибель нейронов, потому, что не знаем причины. А их может быть огромное количество. Стратегия борьбы направлена на заблаговременную диагностику и превентивную нейропротекторную терапевтику, чтобы максимально замедлить процесс. Идеально, если предел гибели нейронов, при котором проявляются клинические симптомы, — это потеря 70-80 процентов дофамина, наступит в возрасте 120-150 лет. Человек будет недомогать, но качество жизни перепадёт приемлемым, — рассуждает академик Михаил Угрюмов, заведующий лабораторией нервных и нейроэндокринных регуляций Института биологии развития имени Н. К. Кольцова РАН.
В его лаборатории получают мышей с самой ранней стадией болезни Паркинсона. Затем в их крови ищут совпадения с потенциальными биомаркерами, обнаруженными в крови пациентов с подтвержденным диагнозом.
Известны десятки биомаркеров и ни одного специфичного, поскольку находим их и при других заболеваниях. В любом казусе нужно использовать набор маркеров, но даже по ним диагноз все равно не будет окончательным, — отмечает исследователь.
Он представляет создать нагрузочный тест для обнаружения болезни. В психиатрии и неврологии этот подход не утилизируют, а в других нивах медицины — вполне. Например, есть тест толерантности к глюкозе при диагностике сахарного диабета.
Ученые уже подобрали вещество, которое блокирует синтез дофамина в человеческий мозге и дозу, временно усиливающую симптомы при патологии, без побочных эффектов. Эксперименты на мышах прошли успешно, теперь вместе коллегами из Тайваня изыскатели готовят испытания на приматах.
Есть основания считать, что эта диагностика будет специфична, — подчеркивает академик.
В отличие от клеток кожицы или крови, нейроны в головном мозге не возобновляются. Они образуются у эмбриона в возрасте от восьми до 15 недель. По мере старения организма гибнут: в рядовом каждые десять лет мозг лишается четырех процентов нервных клеток.
При нейродегенеративном заболевании, по неизвестным пока причинам, скорость гибели невронов увеличивается в разы. И хотя в гиппокампе и стриатуме есть стволовые клетки-предшественники, довести, что они замещают обрушившиеся, не удалось.
В начале 1990-х с развитием клеточных технологий возникла идея пересаживать пациентам донорские здоровые нейроны.
Шведский профессор Андрес Бьорклунд провел эксперименты на мышах, у которых нейротоксинами вызывали болезнь Паркинсона. Однако пересаженные от здорового животного нейроны погибали. Тогда он пересадил больным грызунам невроны от эмбриона, и у них восстановилось поведение. Это был триумф, — помнит Михаил Угрюмов.
На этой волне Бьорклунд запустил в ЕС программу тяжелых испытаний клеточных технологий для исцеления болезни Паркинсона. В ней участвовали шесть стран. Угрюмов руководил научной группой из России. Всего у нас взять на себли 13 операций по пересадке невронов.
Брали абортивный материал, вырезали ту область мозга, где надлежащим были сформироваться дофаминергические нейроны, делали суспензию и вводили человеку туда, где был дефицит дофамина. Операция нетравматичная, под местной анестезией. За десять лет во всех европейских странах — участницах консорциума расположили большой материл. Состояние человек улучшалось, но через полгода болезнь возвращалась, — говорит ученый.
В США получили те же результаты. Усовершенствование клеточных методик ситуацию не изменило.
Везде применяют одну методологию: испытывают терапию на грызунах, потом на человечищах. Картина общая: сущий успех на животных, практически никакого стойкого эффекта на людях, — резюмирует академик.
Мозг человека слишком сложно устроен, полагает он. Нейроны нельзя пересадить в черную субстанцию, где для них подходящая окружающая среда, потому, что во взрослом человеческий мозге они не смогут прорасти в другой отдел. Поэтому их имплантируют сразу туда, где требуется дофамин, — в стриатум.
Мозг мыши залит разными сигнальными веществами, все нейроны работают в этом коктейле. У человека нейроны специализированы, у них свои сигнальные вещества, причем доставка их должна быть направленной.
Нейрон управляется не по всей поверхности, а в точках — синаптических контактах. И каждый связан с десятью-пятнадцатью тысячами других строго определенных невронов. Все это должна заново сформировать клетка, которую пересадили. В ближайшие лет пятьдесят, по мнению Михаила Угрюмова, эта задача, скорее всего, неразрешима.
Редактор рубрики
Олег Кудрин
Место события на карте мира:
.
.
.
Комментарии к новостям
[17 Января 2024, 13:43] Александр Хомяков Замечательно! Не ожидал такой оперативности. Спасибо огромное! Всё работает и обновляется....
[15 Апреля 2022, 20:25] Ангелина Сметанина Скоро не только сократят, а много заводов вообще закроют и начнется бум китайских авто. Даже сейчас Эксид уже бешеные темпы по количеству проданных машин показывает...
[27 Декабря 2021, 21:44] Ева Воробьева Искренне рада за победителя! Но если бы мне так крупно повезло, то я прибежала бы за выигрышем в первый же день???? ...
[2 Сентября 2021, 13:11] Дмитрий Ершов Это хорошо. Значит клиенты долго ждать не будут. ...
[13 Мая 2021, 16:26] Олег Андреев "Мальдивы сутунки 65 государством, зарегистрировавшим расейскую вакцину против коронавируса Спутник V, сообщил Российский фонд секущих инвестиций (РФПИ)". Что это за йязыг?...
[2 Ноября 2020, 15:22] Лета Мирликийская риветсвую вас я с 6-ти лет пишу мне нужно все мои произведения задействовать в компьюторных программах образования по литературе и языкам и играм к примеру если ваши учащиеся напишут...
[20 Октября 2020, 09:22] Евгений Зимин Сузуки в этом году хорошо прибавили, уже не первый раз оба их пилота на подиуме. Видимо, для команды возвращаются "золотые" времена и есть шанс наконец оформить чемпионство после длительного перерыва....