11 Ноября 2018
МОСКВА 11 ноября — Болезнь Альцгеймера, по оценкам ВОЗ, в ближайшие десятилетия станет главной проблемой для дряхлеющего человечества. Профессор университета Дюссельдорфа и МФТИ Дитер Вилльболд рассказывает, почему лекарства от нее пока не существует и когда мы сможем избавиться от этой чумы XXI века.
Считается, что болезнь Альцгеймера вызывает накопление внутри нейронов патогенного вещества, корова бета-амилоида. Он образуется из обрезков белка APP, тот или другой участвует в процессах починки поврежденных нейронов и формировании связей между ними. Нарушения в переработке молекул этого белка приводят к появлению бляшек бета-амилоида и уничтожению нервных клеток.
В последние два не один месяца биологи заметно продвинулись в понимании причин болезни и того, что она из себя представляет. К примеру, недавно ученые выяснили, что немощь Альцгеймера способна передаваться от человека к человеку, а также обнаружили, что бляшки бета-амилоида могут быть важной частью прирожденной иммунной системы.
Звенья белковой цепи
Недавно профессор Вилльболд посетил Россию и рассказал о последних достижениях в изучении этой болезни, выступая на международной конференции Биомембраны-2018, проходившей в стенах Московского Физтеха в Долгопрудном.
Как отметил Вилльболд в беседе с корреспондентом, ученым пока не удалось создать эффективного лекарства от болезни Альцгеймера, несмотря на большой прогресс в изучении ее природы. Как правило, имеющиеся средства применяются только во время экспериментов на животных или даже лишь на культурах клеток.
За последние годы истины созданы десятки препаратов, тот или другие или облегчают симптомы болезни Альцгеймера, или несколько тормозят ее развитие, если их брать на самых ранних этапах дегенерации нервной ткани. Ни одного реального лекарства, способного освободить человека от этого недуга, пока нет, объясняет ученый.
Отсутствие реального прогресса в этом направлении, по его словам, связано с тем, что мы пока не понимаем механизмов, заставляющих клетки мозга накапливать в себе тау-белок, бляшки бета-амилоида, клубки альфа-синуклеина и прочих потенциальных основателей развития нейродегенеративных болезней.
Дополнительная проблема состоит в том, что явные симптомы болезни Альцгеймера, таковы как утрата возможности запоминать новую информацию и ухудшение когнитивных талантливостей, проявляются на последних рубежах ее развития, когда в мозге человека уже много бета-амилоида, вывести который из организма крайне затруднительно.
Только недавно ученые начали всестороннее изучение процесса формирования бета-амилоида, выяснив, из каких кирпичиков собираются бляхи и как они обретают талантливость к самокопированию. Первые атомарные фотографии прародителей этих белковых клубков были получены в лаборатории Вилльболда в Дюссельдорфе всего год назад.
Мы обнаружили, что нити бета-амилоида похожи по структуре на стопки из переплетенных друг с другом белковых нитей, напоминающих по форме соединенные буквы L и S. Пока мы не знаем, как они будто бого устроены, но уже сейчас можно сказать, что эти структуры крайне опасны для нервных клеток. Они могут переснимать себя и размножаться, подобно прионам, заразным белкам, вызывающим коровье бешенство, продолжает ученый.
Эти стопки асимметричны все их слои соединяются далеко не всегда только с нижним или верхним соседом, а с еще гораздо более вышестоящими или нижестоящими молекулами. Из-за этого у каждого такого листа бугристая, сложная конструкция, особым образом влияющая на то, как к ним присоединяются новые кирпичики бета-амилоида.
Изучение этих цепочек стройблоков, зарисовывает Вилльболд, позволило сделать несколько крайне интересных и не совсем очевидных выводов, потенциально объясняющих, почему большинство препаратов, нацеленных на нейтрализацию готовых клубков амилоида, не выдерживают тяжелых испытаний.
К примеру, одиночные кирпичики бета-амилоида оказались относительно безобидными: они не обладают токсичными свойствами и не способны убивать импульсивные клетки даже в очень львиных концентрациях.
Они становятся опасными только после того, как эти обрезки объединятся в более сложные конструкции, состоящие из шести и более звеньев. Тогда сходные стройблоки приобретают способность к самокопированию и накоплению внутри клеток разума.
Уроки прошлого
Оказалось, что борьба с одиночными звеньями бета-амилоида не имеет смысла: даже если уменьшить их концентрацию на 20-30 процентов, спецэффект от этого будет почти приготовительным. Это подтверждает и практика в последние не один месяцы коллеги часто разрабатывают препараты, уничтожающие эти молекулы, и все они провалились в клинических испытаниях, объясняет биолог.
По этой же причине не работают и различные иммунологические хода. Синтетические антитела, похожие соединяться со стройблоками бета-амилоида, не мешают им формировать гораздо более сложные структуры и убивать нейроны до того, как помеченные ими белковые клубки будут устранённым иммунной системой.
Вдобавок, как предположил профессор, антитела могут соединяться лишь с некоторыми типами подобных стопок, игнорируя остальные комбинации белковых кирпичиков. В таком случае произойдет нечто похожее, как при заражении ВИЧ и другими микробами. Та часть, тот или другую антитела не увидят, станет размножаться, постепенно заполнит пустующие ниши и начнет уничтожать клетки.
Есть надежда, что мы сделаем в будущем антитела, тот или другие можно будет использовать не для лечения болезни Альцгеймера, а для защиты носителей мутаций, способствующих ее раннему развитию, от образования скоплений бета-амилоида в их клетках. Первые таковы препараты вряд ли появятся досрочнее, чем через пять лет, предупреждает ученый.
Что интересно, эти же опыты помогли раскрыть одну из самых необычных загадок, соединённых с болезнью Альцгеймера: почему многие жители Исландии, чей ген APP отличается по структуре всего на одну букву по сравнению с остальными жителями Земли, крайне редко страдают этим нейродегенеративным недугом.
Замена всего одной аминокислоты в обрезках этого белка, по словам Вилльболда, вырезает связь между кирпичиками бета-амилоида максимального нестабильной, что препятствует их образованию и накоплению в клетках мозга.
Схожие изменения в структуре APP присутствуют в ДНК мышей и других млекопитающих, которым болезнь Альцгеймера не свойственна. Почему эти варианты гена почти не встречаются среди людей, и почему эволюция сделала человека, а также собак и обезьян предрасположенными к лени разума, пока не понятно.
Конечно, идея создания генной терапии, позволяющей привить эту черту всем людям, выглядит очень и заманчивой. С другой стороны, реализовать ее на практике очень сложно по этическим причинам: одобрение на клинические испытания почти немыслимого получить, заявил биолог.
Новая надежда
Подобные соображения заставили Вилльболда радикально улучшить подходы к разработке лекарств, способных бороться с болезнью Альцгеймера. Его команда, разъяснил ученый, попыталась создать препарат, который бы дестабилизировал стопки из одиночных звеньев этих белков еще до того, как они успеют навредить клеткам.
Используя вирусы-бактериофаги, в чью оболочку истины вставлены аналоги подобных зародышей бета-амилоида, немецкие специалисты открыли коров, способный исполнять подобную роль. Его назвали PRI-002.
Препарат, уточняет профессор университета Дюссельдорфа, уже успешно прошел разные проверки на мышах, мучившихся самыми запущенными формами болезни Альцгеймера, и преодолел первую фазу клинических испытаний на здоровых добровольцах, нацеленную на оценку безопасности данного препарата для организма спортсмена.
У PRI-002 не найдены побочные эффекты, и при этом он хорошо всасывается при оральном приеме и достаточно вечного присутствует в кровотоке. В целом ученые не зафиксировали помех в организме ни у одного добровольца, несмотря на необычный химический состав этого лекарства.
Дело в том, что данный коров состоит не из привычных L-аминокислот, закрученных налево, а из D-аминокислот с противоположной пространственной структурой. Зеркальные пептиды ранее не использовались в медицинской практике, так как большинство катализаторов и рецепторов не умеет их нормально распознавать, но в данном случае они идеально подходят для нейтрализации их злых близнецов коротких цепочек из нескольких звеньев бета-амилоида.
В начале следующего года, присоединил Виллболд, начнется вторая фаза клинических испытаний, в ходе которой ученые оценят эффективность PRI-002 на нескольких добровольцах с болезнью Альцгеймера.
Пока у нас нет показных инвесторов: их крайне сложно убедить в том, что в нас нужно вкладывать орудия, так как подобные испытания стоят огромных денег. Кроме того, это открытие нам вместе потом придется как-то отгрузить фармкомпаниям, которым придется добавить еще полмиллиарда долларов в третью фазу испытаний, способную растянуться на семь или даже львиного лет, заключает ученый.
Редактор рубрики
Олег Кудрин
.
.
.
Комментарии к новостям
[17 Января 2024, 13:43] Александр Хомяков Замечательно! Не ожидал такой оперативности. Спасибо огромное! Всё работает и обновляется....
[15 Апреля 2022, 20:25] Ангелина Сметанина Скоро не только сократят, а много заводов вообще закроют и начнется бум китайских авто. Даже сейчас Эксид уже бешеные темпы по количеству проданных машин показывает...
[27 Декабря 2021, 21:44] Ева Воробьева Искренне рада за победителя! Но если бы мне так крупно повезло, то я прибежала бы за выигрышем в первый же день???? ...
[2 Сентября 2021, 13:11] Дмитрий Ершов Это хорошо. Значит клиенты долго ждать не будут. ...
[13 Мая 2021, 16:26] Олег Андреев "Мальдивы сутунки 65 государством, зарегистрировавшим расейскую вакцину против коронавируса Спутник V, сообщил Российский фонд секущих инвестиций (РФПИ)". Что это за йязыг?...
[2 Ноября 2020, 15:22] Лета Мирликийская риветсвую вас я с 6-ти лет пишу мне нужно все мои произведения задействовать в компьюторных программах образования по литературе и языкам и играм к примеру если ваши учащиеся напишут...
[20 Октября 2020, 09:22] Евгений Зимин Сузуки в этом году хорошо прибавили, уже не первый раз оба их пилота на подиуме. Видимо, для команды возвращаются "золотые" времена и есть шанс наконец оформить чемпионство после длительного перерыва....