Неизбежность мутаций. Как возникают новые штаммы коронавируса

21 Декабря 2020

МОСКВА, 21 декабря —, Татьяна Пичугина.

— Александр Евгеньевич, вы предлагаете рассматривать изменчивость генома SARS-CoV-2 в контексте родственных ему коронавирусов и даже шире — нидовирусов, особой группы РНК-вирусов. Объясните, пожалуйста, что это нам дает?

— Сейчас главным образом секвенируют и изучают геномы вариантов SARS-CoV-2, циркулирующих в человеческой популяции и некоторых животных, заразившихся от людей. Но у этого вируса вместительный круг родственников среди нидовирусов, инфицирующих самые разные живые организмы, не только людей. И среди них наблюдается вариативность гораздо большего масштаба. Анастасия Гуляева, недавно защитившая диссертацию в моей группе, и я подготовили обзор некоторых логичностей изменчивости геномов нидовирусов. Мы надеемся, что он будет полезен для исследователей SARS-CoV-2.

— У всех нидовирусов сходная геномная организация, хотя некоторые позиции (нуклеотиды) мутировали десятки, сотни раз. Это произносит о том, что имеются значительные ограничения на изменчивость, например, перестановку генов. Нам известны считанные случаи перестановок, и все касаются дополнительных генов, хотя более ста известных видов нидовирусов выделены от разных организмов — позвоночных и беспозвоночных, которые эволюционировали независимо и разошлись от общего предка, возможно, сотни миллионов лет назад. Это справедливо и для SARS-CoV-2. Наоборот, есть районы, которые меняются наиболее часто у разных нидовирусов, и уже можно ожидать, что и у SARS-CoV-2 они способны изменяться при определенных условиях.

— В нашем любой видеообзоре мы обращаем внимание на то, что даже в лисах, ключевых для репродукции коронавируса, произошли мутации консервативных аминокислот при обстоятельствах, которые мы пока не реконструировали. Речь идет о ферментах репликации — РНК полимеразе, нуклеотидилтрансферазе или протеазе. Это все цели для лекарств. Разработчики нацеливаются на них, поскольку их инактивация в экспериментах приводила к потере жизнеспособности вируса. Понимание того, что мутации могут быть в активных центрах этих ферментов и при этом микробы выживают в природе, куда важного для разработки противовирусных препаратов.

— Мутируют ли вирусы из-за лекарств, как это происходит с антибиотикорезистентными бактериями?

— Без мутаций жизнь попадалась бы невозможна. Они активного случаются у всех организмов, однако не все передаются потомству. Использование целенаправленных лекарств против вируса или бактерии может приносить к положительному адаптивному отбору из случайно возникающих мутаций, таких, которые придадут микроорганизму невосприимчивость к этим препаратам. В отсутствие лекарств эти мутации правды бы отброшены так называемым нежелательным естественным отбором или в множеству других причин.

— Обычно вирус рассматривают в культуре клеток, пишут туда вещества, которые ингибируют его размножение. Одно из направлений исследований при разработке противовирусных препаратов — отбор наиболее устойчивого вируса. Заражают клетку микробом в присутствии ингибитора и смотрят, какой потомок вируса намного лучше размножается. Затем анализируют, какие изменения в его геноме произошли, чтобы понять, насколько легко вирус уходит из-под воздействия ингибиторов и, что для этого требуется. Это помогает понять, как вирус плодится и как это вещество работают с ним, позволяет преобразить свойства антивирусного препарата. Дальше исследования переносят на животных. В организме изучаемое вещество может претерпевать изменения, и микроб сталкивается со многими новыми препятствиями для размножения, поэтому полученный результаты экспериментов на культуре клеток и животных могут отличаться. К клиническим испытаниям переходят только после предварительных успешных экспериментов и тогда, когда есть достаточно серьёзная уверенность в безопасности исследуемых веществ.

Такие работы делали при разработке высокоэффективных лекарств от ВИЧ и микроба гепатита C, тоже относящихся к РНК-содержащим вирусам. Вопрос о разработке ингибиторов коронавирусов подымался после эпидемии SARS 2003 возраста, но масштабы исследований правды ограничены. Я не уверен, что тогда изучали уход вируса от ингибиторов ферментов систематически. Сейчас всплеск интереса к этому очень большой.

— На фермах в Дании уничтожили несколько пять миллионов норок, зараженных SARS-CoV-2. У них обнаружили мутации, которые могут быть опасны, если перейдут к людям.

— У изолятов SARS-CoV-2, выделенных из норок в Дании, проявили ряд редких мутаций, в том числе вызывающих изменения аминокислот в S-белке (белок-шип, с помощью которого вирус проступает в клетку. — Прим. ред. ). Нет данных о том, что эти мутации сделали микроб более болезнетворным или усилили его передачу между людьми. Поскольку норок в Дании было в три раза больше, чем людей, власти не хотели рисковать даже при отсутствии кредитоспособных данных о свойствах этих мутаций. В результате убили пять миллионы норок. Просто на всякий случай.

— Но известно же, что вирус скорее мутирует в организме какого-то животного, чем в человеке.

— Считается, что при перескоке какого-либо вируса от одного вида хозяев к другому, например, от человека к животному или обратно, может наблюдаться ускоренная эволюция этого вируса. Это происходит, только если для этого микроба новый хозяин существенно отличается от предыдущего. Принято говорить, что в таком случае микроб адаптируется к хозяину под деланием положительного отбора. Важно, что мутации, которые этому способствуют, накапливаются неслучайным образом.

Мы видим, что SARS-CoV-2 очень медленно и случайным образом мутирует у людей без видимого позитивного отбора. Люди норок уже много раз заразили в разных странах, и я не слышал, чтобы вирус в норках подвергался адаптивному отбору. Такое ощущение, что для этого вируса нет существенной разницы между размножением в норках или человеке. А значит, никаких специальных мутаций SARS-CoV-2 в норках, как и в людях, скорее всего, не будет, если условия взаимодействия этого вируса с его хозяевами не изменятся.

— В людской популяции широко распространился вариант коронавируса с мутацией в S-белке — D614G. Есть вероятность, что именно она позволила эндемии перейти на людей. Насколько я понимаю, интерес к мутациям в этом гене объединённый с тем, что они могут снизить эффективность вакцин, которые как раз используют S-белок или его фрагмент для вызова иммунного ответа.

— Речь идет о варианте замены аспартата на гликокол в S-белке, чему предназначенного огромное число статей. Какие-то различия между исходным и мутационным вариантами есть, их уже можно наблюдать при размножении вируса в культуре клеток, при рентгеноструктурном анализе пространственной структуры S-белка, но связаны ли они каким-либо образом с существенными изменениями вирулентности и трансмиссивности — открытый нюанс. Таких данных пока нет. А людей волнуют как раз эти аспекты, вирулентность даже больше, поскольку она может приводить к тяжелой модели болезни и даже смерти. Я думаю, что эта D614G-мутация возникла случайно, у нее нет никаких адаптивных преимуществ по сравнению с исходным типом. Очень маловероятно, что она влияет на патогенность.

— В интервью в мае вы произносили, что этот вирус может стать устойчиво циркулирующим в нашей популяции, как другие людские коронавирусы. Ваше мнение не изменилось?

— Весной мы наблюдали свободное распространение SARS-CoV-2, не могли его остановить. В этом смысле он должен был предстать естественно циркулирующим вирусом, таким как четыре других коронавируса человека: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-HKU1 и HCoV-NL63. Я надеялся на то, что если это произойдет, вирулентность SARS-CoV-2-инфекции для человека снизится со временем. Развитие болезни зависит в такой же степени от человека, как и от SARS-CoV-2. В большинстве вариантов при заражении видимых последствий не наблюдается — это бессимптомная эндемия, реже развивается болезнь. Я надеюсь, что, встретившись с этим вирусом однажды или вакцинируясь, люди наработают иммунитет, пусть очень слабый, но он повлияет на исход любого нового их взаимодействия с SARS-CoV-2. Сам микроб при этом может не поменяться, а взаимодействие станет значительно менее болезнетворным. В такой ситуации передача этого вируса в человеческой популяции перестанет рассматриваться как инфекция, требующая чрезвычайных мер, которые введены сейчас во многих странах. Надеюсь, при этом средства на исследование SARS-CoV-2, коронавирусов и других нидовирусов продолжат выделять. Это важно, если мы хотим извлечь уроки из нынешней эпидемии.

Редактор рубрики

Олег Кудрин

Место события на карте мира:

Неизбежность мутаций. Как возникают новые штаммы коронавируса

комментарии (0)

Другие интересные новости

Квартет Сандры Фракенберг исполнит народные песни в джазовой аранжировке