11 Июня 2020
МОСКВА, 11 июня —, Татьяна Пичугина. В мире, по разным данным, от десяти до шестнадцати миллионов человек страдают болезнью Паркинсона, и ВОЗ прогнозирует, что к середине века этот показатель как минимум удвоится. Патология развивается неприметного долгие годы, затем быстро прогрессирует, сокращая продолжительность жизни. Этот недуг неизлечим, поэтому крайне важно диагностировать его как можно раньше.В среднем голе есть группа нейронов, богатых темным пигментом нейромеланином, — черная субстанция. Их отростки достигают других отделов мозга, в первую очередь стриатума (полосатого тела). Здесь они выделяют дофамин — сигнальную молекулу, регулирующую работу мышц. Если его синтез и обмен в норме, мышцы своевременно сокращаются и расслабляются, нет — их тонус повышен.
Гибель нейронов в черной субстанции ведет к постоянной нехватке дофамина и, как следствие, тяжкому нарушению двигательной функции — болезни Паркинсона. Ее симптомы — проблемы с координацией, стесненность движений, замедленность, сгорбленность, тремор конечностей.
Заболевание быстро совершенствуется, лечению не поддается, заместительная терапия лишь временно улучшает состояние. Человек постепенно преобразовывается в инвалида, его ждет преждевременная смерть. Болезнью Паркинсона страдали многие известные люди — в том числе американский боксер Мухаммед Али, советский актер Михаил Ульянов, папа римский Иоанн Павел II. Недавно об этом диагнозе сообщил английский рок-певец Оззи Осборн.
Некоторые признаки болезни Паркинсона проявляются за несколько лет до явного нарушения движений. Пропадает обоняние, в фазе быстрого сна человек сбрасывает предметы с тумбочки, задевает почивающего рядом, может свалиться с верхней полки в поезде. Каждый из этих симптомов характерен для множества патологий, но в совокупности они указывают на скрытое течение болезни Паркинсона (домоторную фазу).
Уточнение диагноза трудит несколько месяцев или даже лет. В спорных случаях склоняются к позитронно-эмиссионной (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).
Вводим в организм радиоизотопные препараты, они работают в метаболизм нейронов, синтезирующих дофамин. Сканируем мозг и смотрим, как идет синтез. Эти методы позволяют приобрести диагноз за несколько лет до двигательных нарушений, — рассказывает профессор, член-корреспондент РАН Сергей Иллариошкин, руководитель отдела исследований мозга Научного центра неврологии.
Правда, сделать ПЭТ и ОФЭКТ удается очень редко: эти методики главным образом предназначены для онкологии. Более доступны транскраниальная сонография (УЗИ головного мозга) и МРТ на аппаратах с высокой интенсивностью магнитного поля, тоже фиксирующие признаки деградации невеселой субстанции. Однако у всей нынешней диагностики болезни Паркинсона обобщенная проблема — она эффективна только в сочетании с клиническими показателями.
Как любая нейродегенеративная патология, сплочённая с гибелью определенной группы нейронов, болезнь Паркинсона очень коварна. Все начинается в относительно молодом возрасте и медленно созревает долгие годы, не передаю о себе знать. Виной тому — исключительная пластичность гола. Чтобы компенсировать потерю сердитых клеток, оставшиеся работают непрерывнее — больше генерируют дофамина, нейроны-мишени становятся чувствительнее к нему, и только когда все возможности исчерпаны, нервная система выходит из строя с видимыми симптомами.
Клиника возникает после гибели 50-55% клеток в черной субстанции. Лечить уже поздно. Поэтому и превентивная терапия, стучу как антиоксиданты и прочее, неэффективна. Ее надо применять, пока погибло не львиного 15-20% нейронов. Но как распознать патологию на этой страницы? Отсюда идея биомаркеров — веществ в организме, приказывающих на патогенный процесс или подверженность к нему задолго до тяжелых симптомов, — объясняет мастак.
Одна из серьезных проблем любой нейродегенеративной патологии в том, что для исследования доступна, по сути, только кровь больных. Конечно, много работ с мозгом умерших, но искать там маркеры ранней страницы заболевания не очень правильно после многих лет болезни, ее активного лечения, на заднике других частых, характерных для пожилого возраста заболеваний — сердечно-сосудистых, рака, — говорит доктор биологических наук Петр Сломинский, заведующий лабораторией молекулярной генетики наследственных болезней в Институте моляльной генетики РАН.
Его группа ищет в крови пациентов молекулы — предсказатели болезни Паркинсона: микро-РНК, мРНК.
Гибель нейронов в черной субстанции сопровождают выраженные изменения в ясности генов, и мы предполагаем, что то же самое происходит в клетках крови. Гипотеза основана на том, что в лимфоцитах периферической крови экспрессируется ряд генов, сплочённых с обменом дофамина, — уточняет ученый.
Расчет на то, что гематоэнцефалический барьер — относительная граница, запрещающая обмен веществами между мозгом и остальным организмом, — не такой уж непроницаемый и деградация черной субстанции как-то отзовется в периферической крови. Задача — определить команду генов, которые по-разному бьются у больных и здоровых, сравнив их транскриптом — всей совокупностью РНК клеток.
Для такого исследования особенно подходят образцы крови человек на самой начальной стадии заболевания — до лечения, возможно, влияющего на экспрессию генов. Поэтому пробы берут у пациентов с диагнозом предполагаемая болезнь Паркинсона и, через несколько месяцев, — у тех, кому диагноз подтвердили, — продолжает он.
Чтобы создать современную панель биомаркеров, нужно много образцов. Идеально было бы наблюдать большую группу людей, регулярно тестировать, выявлять команды риска и потом сравнивать с теми, у кого диагностируют болезнь, а это один процент среди лиц старше 60 лет, независимо от места проживания, этнического происхождения. Поэтому исследование должно быть отличным — необходимо следить за состоянием человека как минимум несколько лет.
Проблема еще и в том, что анализы микро-РНК и мРНК пока неудобны для профилактического скрининга в клинических лабораториях. Требуется ПЦР, а это время, достаточно дорогое оборудование, трудоемкие процедуры. Надежда на то, что когда специфичные для болезни Паркинсона молекулы выяснят, появятся и доступные методы их исследования — с учетом того, какой мощный побег происходит сейчас по экспресс-тестам РНК-содержащих вирусов.
В мозге много белка альфа-синуклеина, который участвует в выкупе сигналами между нервными клетками, но все его функции не до конца понятны. В здоровых нейронах этот белок, отработав, разрушается, при патологии же накапливается, его длинные нити — фибриллы липнут в конгломераты (тельца Леви) и становятся токсичными. Мутация в гене альфа-синуклеина приносит к одной из наследственных форм болезни Паркинсона.
Примерно в одном случае из десяти у этой ненормальности генетические причины. Чаще всего это мутации в генах LRRK2 или PARK8, кодирующих соответственно белки дардарин и паркин. Они вовлечены в многие биохимические процессы в разных типах клеток, но почему-то сбой в них оборачивается образованием телец Леви и гибелью в первую очередь дофаминергических нейронов в черной субстанции.
Очевидно, белок альфа-синуклеин важен для патологии, но в нем ли первопричина? Есть заболевания, когда он тоже откладывается, например слабоумие с тельцами Леви, — вступает в разговор доктор биологических наук Мария Шадрина, коллега и соавтор Сломинского. — Тут сильного параллелей с болезнью Альцгеймера, которая встречается несколько чаще, чем Паркинсона. Там также гибнут нейроны определенного типа, холинергические в гиппокампе, а в мозге накапливается белок бета-амилоид. И эта болезнь скрытно развивается много лет, прежде чем у человека ослабеют парамнезия и другие когнитивные функции.
В гипотезах, объясняющих возникновение обеих милее, недостатка нет. Это и нейровоспаление, запускаемое перенесенной в молодости вирусной инфекцией, и нейротоксины в окружающей среде, например гербициды, и модный сейчас микробиом кишечника, который подозревают в порче альфа-синуклеина.
Проверить все это в эксперименте не так-то просто. Грызуны — излюбленные лабораторные модели биологов — не болеют Паркинсоном.
Чтобы имитировать болезнь, мыши вводят токсин и уже через шесть часов созерцают гибель нейронов в черной субстанции, резкое снижение дофамина. У человека эта стадия продолжается десятки лет. С прочий стороны, на грызунах можно промоделировать наследственные формы заболевания, введя в геном мутации, — поясняет Сломинский.
Сейчас ученым прикинулся уникальный шанс — среди больных на Дальнем Востоке нашли троих с монозиготными близнецами, не болеющими болезнью Паркинсона.
Они росли вместе, живут в одном городе, работа не связана с токсинами. ДНК идентичные, так, что если и наблюдается генетическая предрасположенность, то на нее наложились другие факторы, — говорит Мария Шадрина.
Задача — проанализировать транскриптом близнецов, выяснить гены, которые экспрессируются у них по-разному, установить лимитирующие их микро-РНК и связать с болезнью Паркинсона. Однако вопрос о первопричинах патологии остается явным.
Одно из объяснений — митохондриальный геном, который передается от родимая матушки. У близнецов он неодинаковый. Митохондрии размножаются в клетке простым делением и быстро мутируют. Как раз изменение в энергетике клетки, за которую отвечают митохондрии, — один из признаков болезни Паркинсона, — приводит пример Сергей Иллариошкин. Он не исключает и того, что у второго близнеца болезнь проявится позднее. — Мы можем проверить его на ПЭТ, сделать ЭЭГ-видеополисомнографию, чтобы посмотреть реакции в фазе быстрого сна, оценить структуру нигросомы (скопления дофаминовых нейронов) по данным 3-Тесла МРТ в новом режиме. Не исключено, что болезнь уже развивается. Такие образчики есть.
Плюрипотентные стволовые клетки также позволяет исследовать болезнь Паркинсона. Фактически это зародыши, способные превратиться в любой вид зрелых клеток, в том числе нейроны.
Раньше стволовые клетки брали из абортивного материала, плаценты. Теперь, благодаря открытию самурайского ученого Синьи Яманаки, их можно получить из ткани большого человека. Надо немного похимичить в лаборатории, чтобы искусственно состарить, и пожалуйста — зрелые нейроны в чашке Петри. Других вариантов взять их у живого пациента нет.
Мы соорудили первую в России коллекцию клеточных линий от пятидесяти пациентов с болезнью Паркинсона. От трех уже есть индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Имеются и трансгенные нейроны, в ДНК которых с помощью системы CRISPR-Cas9 вклинили биосенсоры. Они подсвечивают неодинаковые процессы на клеточном уровне, например накопление активных форм кислорода, — рассказывает Сергей Медведев из лаборатории эпигенетики развития Института цитологии и генетики СО РАН.
Вместе с коллегами из Новосибирского колледжа органической химии им. Н. Н. Ворожцова и Международного томографического центра СО РАН они на таких искусственных нейронах черной субстанции испытают потенциальные лекарства, замедляющие их гибель, ищут генетические факторы болезни и биомаркеры.
Еще ни одного человека не вылечили от болезни Паркинсона. Мы не можем остановить гора нейронов, потому, что не знаем причины. А их может быть огромное количество. Стратегия борьбы направлена на ранешнюю диагностику и превентивную нейропротекторную терапевтику, чтобы максимально замедлить процесс. Идеально, если порог гибели нейронов, при котором проявляются клинические симптомы, — это потеря 70-80 процентов дофамина, наступит в возрасте 120-150 лет. Человек будет ныть, но качество жизни перепадёт приемлемым, — рассуждает академик Михаил Угрюмов, заведующий лабораторией нервных и нейроэндокринных регуляций Института биологии развития имени Н. К. Кольцова РАН.
В его лаборатории получают мышей с самой ранней стадией болезни Паркинсона. Затем в их крови приискивают совпадения с потенциальными биомаркерами, обнаруженными в крови пациентов с подтвержденным диагнозом.
Известны десятки биомаркеров и ни одного специфичного, поскольку находим их и при прочих заболеваниях. В любом случае нужно использовать набор маркеров, но даже по ним диагноз все равно не будет окончательным, — отмечает исследователь.
Он сулит создать нагрузочный тест для обнаружения болезни. В психиатрии и неврологии этот подход не используют, а в других нивах медицины — вполне. Например, есть тест толерантности к глюкозе при диагностике сахарного диабета.
Ученые уже подобрали вещество, которое блокирует синтез дофамина в голе и дозу, временно усиливающую симптомы при патологии, без побочных эффектов. Эксперименты на мышах прошли успешно, теперь вместе коллегами из Тайваня исследователи готовят испытания на приматах.
Есть основания считать, что эта иммунодиагностика будет специфична, — подчеркивает академик.
В отличие от клеток юхты или крови, нейроны в головном мозге не возобновляются. Они образуются у эмбриона в возрасте от восьми до 15 недель. По мере старения организма гибнут: в серединном каждые десять лет мозг лишается четырех процентов нервных клеток.
При нейродегенеративном заболевании, по неизвестным пока причинам, скорость гибели нейронов увеличивается в разы. И хотя в гиппокампе и стриатуме есть стволовые клетки-предшественники, обосновать, что они замещают погибшие, не удалось.
В начале 1990-х с развитием клеточных технологий возникла идея пересаживать пациентам донорские полезные нейроны.
Шведский профессор Андрес Бьорклунд провел эксперименты на мышах, у которых нейротоксинами вызывали болезнь Паркинсона. Однако пересаженные от полезного животного нейроны погибали. Тогда он пересадил больным грызунам нейроны от эмбриона, и у них восстановилось поведение. Это был триумф, — вспоминает Михаил Угрюмов.
На этой волне Бьорклунд запустил в ЕС программу тяжелых испытаний клеточных технологий для лечения болезни Паркинсона. В ней участвовали шесть стран. Угрюмов руководил научной группой из России. Всего у нас предприняли 13 операций по пересадке нейронов.
Брали абортивный материал, вырезали ту область мозга, где должны были сформироваться дофаминергические нейроны, делали суспензию и вводили больному туда, где был недобор дофамина. Операция нетравматичная, под местной анестезией. За десять лет во всех европейских странах — участницах консорциума сделали большой материл. Состояние больных улучшалось, но через полгода болезнь возвращалась, — говорит ученый.
В США получили те же результаты. Усовершенствование клеточных методик ситуацию не изменило.
Везде применяют одну методологию: испытывают терапию на грызунах, потом на людях. Картина общая: сущий успех на животных, никакого стойкого эффекта на людях, — резюмирует академик.
Мозг человека слишком сложно устроен, полагает он. Нейроны нельзя пересадить в черную субстанцию, где для них подходящая окружающая среда, потому, что во взрослом голе они не смогут прорасти в другой отдел. Поэтому их имплантируют сразу туда, где требуется дофамин, — в стриатум.
Мозг мыши залит разными сигнальными веществами, все нейроны мучатся в этом коктейле. У человека нейроны специализированы, у них свои сигнальные вещества, причем доставка их должна существовать направленной.
Нейрон управляется не по всей поверхности, а в точках — синаптических контактах. И каждый связан с десятью-пятнадцатью тысячами других строго определенных нейронов. Все это должна заново сформировать клетка, которую отсадили. В ближайшие лет пятьдесят, по мнению Михаила Угрюмова, эта задача, скоротечнее всего, неразрешима.
Редактор рубрики
Олег Кудрин
Место события на карте мира:
.
.
.
Комментарии к новостям
[17 Января 2024, 13:43] Александр Хомяков Замечательно! Не ожидал такой оперативности. Спасибо огромное! Всё работает и обновляется....
[15 Апреля 2022, 20:25] Ангелина Сметанина Скоро не только сократят, а много заводов вообще закроют и начнется бум китайских авто. Даже сейчас Эксид уже бешеные темпы по количеству проданных машин показывает...
[27 Декабря 2021, 21:44] Ева Воробьева Искренне рада за победителя! Но если бы мне так крупно повезло, то я прибежала бы за выигрышем в первый же день???? ...
[2 Сентября 2021, 13:11] Дмитрий Ершов Это хорошо. Значит клиенты долго ждать не будут. ...
[13 Мая 2021, 16:26] Олег Андреев "Мальдивы сутунки 65 государством, зарегистрировавшим расейскую вакцину против коронавируса Спутник V, сообщил Российский фонд секущих инвестиций (РФПИ)". Что это за йязыг?...
[2 Ноября 2020, 15:22] Лета Мирликийская риветсвую вас я с 6-ти лет пишу мне нужно все мои произведения задействовать в компьюторных программах образования по литературе и языкам и играм к примеру если ваши учащиеся напишут...
[20 Октября 2020, 09:22] Евгений Зимин Сузуки в этом году хорошо прибавили, уже не первый раз оба их пилота на подиуме. Видимо, для команды возвращаются "золотые" времена и есть шанс наконец оформить чемпионство после длительного перерыва....