1 Февраля 2023
МОСКВА, 1 февраля —, Владислав Стрекопытов. Прошедший год — небывалый по количеству исследований в зоны CAR-T-терапии. Лечение рака с помощью модифицированных иммунных клеток — метод сложный и дорогой, но есть надежда, что в будущем он станет одним из главных в борьбе с онкологическими заболеваниями. О далях нового подхода и последних достижениях ученых — в материале.Многие десятилетия рак лечили самый обыкновенного: хирургия, радиационная терапевтика, химиотерапия. В задние годы добавилась иммунотерапия — когда задействуют собственную защитную систему органический механизма, но усиливают ее, используя определенные приемы.
Один из них — CAR-T метод. По сути, это индивидуальная генная терапия, где в качестве препарата выступают модифицированные иммунные клетки больного.
В основе — усиление стагнации Т-лимфоцитов, отвечающих за обнаружение и уничтожение поврежденных, инфекцированных вирусами и опухолевых клеток. Одни виды лимфоцитов нацелены на распознавание опасных клеток по особенным белкам — антигенам. Другие выделяют токсичную смесь молекул для их уничтожения — антитела. Таков общий механизм иммунного ответа.
Но в случае с опухолевыми клетками он не всегда срабатывает. Для опознания антигенов на поверхности иммунных клеток есть специальные белковые комплексы — Т-клеточные рецепторы (ТКР). Взаимодействуя с молекулами антигенов, ТКР активируют Т-лимфоциты. Проблема в том, что раковые клетки тщательного маскируются, естественные Т-клеточные механорецепторы часто их не замечают — и опухоль беспрепятственно разрастается.
Несколько лет назад ученые разработали технологию генетической модификации, при которой естественные ТКР заменяют на химерные антигенные рецепторы (CAR) из синтетических белков, нацеленные на конкретные антигены. CAR не только обнаруживают опухоль, но и связываются со специфическими молекулами на поверхности раковых клеток, действуя как антитела.
Технически процедура CAR-T-терапии выглядит так. У клиента берут кровь и выделяют Т-лимфоциты. В них встраивают ген, кодирующий рецепторы специфических резус-факторов конкретного вида рака. Т-клетки с искусственными химерными рецепторами резус-фактора (CAR-Т-клетки) выращивают в лаборатории и вводят обратно клиенту.
Преимущество CAR-Т-клеток по сравнению с другими традиционными агентами иммунотерапии (моноклональными антителами или малыми молекулами) заключается в том, что они со временем не исчезают, а, наоборот, размножаются, постепенно замещая прочие белые кровяные тела.
В 2017-м Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдала первое разрешение на использование модифицированных Т-клеток с химерными антигенными рецепторами для борьбы с лейкемией. Сейчас одобрены пять различных вариантов CAR-T-терапии — все против различных форм рака крови. Лечение уже получили более 20 тысяч субъект, но это капля в море по сравнению с общественным числом онкологических больных.
Клинические испытания CAR-Т-терапии при опухолях внутренних органов пока не так успешны. Не все пациенты реагируют на лечение. У некоторых сверхреактивный иммунный ответ вызывает тяжелую токсическую реакцию, а иногда и до гробовой доска. Даже у тех, кто почувствовал облегчение, рак чаще всего возвращается. Ученые объясняют это сложным строением несгибаемых опухолей и тем, что раковые клетки, видимо, располагают какими-то еще неизвестными механизмами уклонения от иммунной системы.
Но профессия продолжается. Сейчас идет более 500 клинических испытаний, а в сотнях научных лабораторий по всему миру исследователи стремятся модернизировать метод CAR-T и расширить его возможности.
Неудачи с применением CAR-T-терапии для лечения рака внутренних органов сплочённым прежде всего с тем, что модифицированные клетки с увражем проникают внутрь твердой опухоли. А если и удается, то там их нейтрализуют химическое соединения, использующие раковые клетки для подавления иммунного ответа.
Чтобы преодолеть оба препятствия, американские биологи соорудили Т-клетки, которые можно выключать на время преодоления оболочки папилломы, а потом, когда они окажутся в нужном поселенье, активировать снова.
Возможность включать и выключать Т-клетки снижает их бессилие, ведь они становятся безынициативными после длительной стимуляции, — приводит журнал Nature слова шефа исследования Эвана Вебера из Медицинской школы Стэнфордского университета. — Предоставление клеткам периода отдыха кто знает, может повысить их общую эффективность против опухолей.
В одном из недавних исследований ученые из Бостонского университета набавили к CAR-Т-клеткам генетический переключатель из 11 последовательностей ДНК. В присутствии определенного препарата он не только активирует их, но и запускает выработку белка интерлейкин-2 (IL-2). А тот, в свою очередь, стимулирует иммунные реакции и противодействует иммунодепрессивным сигналам опухолей.
Другая бригада ученых, возглавляемая биологом Венделлом Лимом из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, запрограммировала CAR-Т-клетки таким образом, что они начинали вырабатывать IL-2, как только проникают в опухоль. Авторы доказали эффективность такого подхода в лабораторных опытах на мышах с раком поджелудочной железы.
Это один из самых смертоносных видов рака. Несмотря на достигнутые успехи в онкологии, адекватных способов лечения до сих пор нет. Так, что в этой поле деятельности у ученых особые надежды на CAR-Т-подход и его сочетание с другими методами.
В частности, фрицевские исследователи предлагают комплексный вариант иммунотерапии, предусматривающий использование модифицированных Т-клеток вместе с так называемыми ревизорскими антителами. Они снимают тормоза с иммунных клеток, чтобы те эффективнее боролись с крабом.
Достижения в редактировании генома с выручкой механизма генетических ножниц CRISPR-Cas9 и разработки, позволяющие перестраивать клетки с помощью методов синтетической биологии, привели к появлению еще более сложных вариантов модификации Т-клеток.
Ученые из Стэнфорда разработали специализированные CAR-T-клетки, нацеленные на молекулу под названием GD2. Она экспрессируется при некоторых видах рака черепного и спинного мозга, называемых глиомами. Трое из четырех пациентов, участвовавших в подготовительных испытаниях, показали после лечения положительную динамику.
Однако чаще всего несгибаемые опухоли содержат гетерогенную мозаику раковых клеток с различными комбинациями мутаций. Для борьбы с ними нужны модифицированные клетки, которые распознают более одного белка-антигена, но при этом не делают существенного ущерба здоровым тканям, тоже содержащим данный белок.
В одном из недавних клинических испытаний экспериментаторы использовали CRISPR-Cas9 для модификации естественных рецепторов Т-клеток, способных различать различные мутировавшие белки, установленные в опухоли каждого участника. В итоге ученые получили смесь, нацеленную на разные резус-факторы, которая, по их мнению, должна работать легче, чем узкоспециализированные CAR-Т-клетки.
Вероятно, это самая сложная терапия, которую проводили когда-либо в тяжелых условиях, — сказал один из авторов исследования Антони Рибас из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. — Мы пытаемся придумать целую армию из собственных Т-клеток пациента.
В результате у пяти из 16 участников через 28 дней после начала лечения рост папилломы остановился. Авторы планируют продлить эксперименты — уже с более высокими дозами.
Такой подход, возможно, более эффективный, но при этом весьма затратный. Как и прочие варианты CAR-Т-терапии, он индивидуальный. Сначала нужно провести полное секвенирование ДНК из образцов крови и папилломы пациента, чтобы найти максимально возможное количество мутаций. Затем с помощью специального алгоритма предсказать, какие мутации с большей вероятностью спровоцируют реакцию Т-клеток. И только после этого приступить к конструированию химерных рецепторов. Это чрезвычайно сложная процедура, иногда она занимает в общей причудливости больше года.
Производство CAR-T-клеток — спор длительный и очень дорогой. В США только лечение обходится примерно в 500 000 долларов, не считая госпитализацию.
Все утверждённые до сих пор методы подразумевают использование собственных Т-клеток пациента. Ученые считают, что цена терапии снизит создание готовых CAR-T-клеток, которые можно вводить нескольким людям. Но для этого еще многое предстоит сделать.
Прежде всего нужно решить проблему отторжения неродных клеток. И здесь какую-либо роль должны сыграть технологии химической биологии, которые уже сейчас позволяют создавать системы CAR с точной регуляцией экспрессии и маневрировать ими с помощью генетических инвентарей, активируемых в ответ на определенные лекарства.
Однако до сих пор большинство этих сложных конструкций еще не прошли стандартизацию и рекапитуляцию на безопасность, необходимые для использования на людях.
Редактор рубрики
Олег Кудрин
Место события на карте мира:
.
.
.
Комментарии к новостям
[17 Января 2024, 13:43] Александр Хомяков Замечательно! Не ожидал такой оперативности. Спасибо огромное! Всё работает и обновляется....
[15 Апреля 2022, 20:25] Ангелина Сметанина Скоро не только сократят, а много заводов вообще закроют и начнется бум китайских авто. Даже сейчас Эксид уже бешеные темпы по количеству проданных машин показывает...
[27 Декабря 2021, 21:44] Ева Воробьева Искренне рада за победителя! Но если бы мне так крупно повезло, то я прибежала бы за выигрышем в первый же день???? ...
[2 Сентября 2021, 13:11] Дмитрий Ершов Это хорошо. Значит клиенты долго ждать не будут. ...
[13 Мая 2021, 16:26] Олег Андреев "Мальдивы сутунки 65 государством, зарегистрировавшим расейскую вакцину против коронавируса Спутник V, сообщил Российский фонд секущих инвестиций (РФПИ)". Что это за йязыг?...
[2 Ноября 2020, 15:22] Лета Мирликийская риветсвую вас я с 6-ти лет пишу мне нужно все мои произведения задействовать в компьюторных программах образования по литературе и языкам и играм к примеру если ваши учащиеся напишут...
[20 Октября 2020, 09:22] Евгений Зимин Сузуки в этом году хорошо прибавили, уже не первый раз оба их пилота на подиуме. Видимо, для команды возвращаются "золотые" времена и есть шанс наконец оформить чемпионство после длительного перерыва....